Naughty Dog bắt đầu phát triển The Last of Us trong năm 2009, sau sự ra mắt của Uncharted 2: Among Thieves. Lần đầu tiên trong lịch sử của công ty Naughty Dog chia thành hai đội, trong khi một nhóm phát triển Uncharted 3: Drake's Deception (2011), nhóm kia đã bắt đầu làm The Last Of Us.[13] giám Đốc Bruce Straley và giám đốc sáng tạo Neil Druckmann dẫn đầu nhóm đó chịu trách nhiệm cho việc phát triển The Last Of Us.[14]

Druckmann xem The Last Of Us là một câu chuyện tuổi mới lớn, trong đó Ellie thích nghi để tồn tại sau khi dành thời gian với Joel, cũng như khám phá cách mà người cha sẵn sàng cứu con mình.[15] Quy luật chính của trò chơi là "cuộc sống vẫn tiếp diễn "[16] điều này được thể hiện trong một cảnh mà Joel và Ellie thấy 1 đàn hươu cao cổ,hình ảnh này được nghệ sĩ John Sweeney giải thích được thiết kế để "khơi dậy  ham muốn sống [Ellie]", sau khi cô ấy đau khổ sau khi cô gặp gỡ với David.[17]Dịch bệnh,một khái niệm cốt lõi của trò chơi, được lấy cảm hứng từ một phân đoạn của phim tài liệu thiên nhiên BBC Planet Earth (2006), trong đó đặc biệt là nấm Cordyceps .[18] Mặc dù loại nấm đó chủ yếu lây nhiễm lên côn trùng, việc kiểm soát của mọi chức năng vận động, và buộc chúng phải làm vật chủ nuôi dưỡng nấm[19] trò chơi khám phá khái niệm việc nấm phát triển và lây nhiễm cho con người, và kết quả trực tiếp của sự bùng phát lây nhiễm này.[20]

Mối quan hệ giữa Joel và Ellie là tâm điểm của trò chơi, tất cả các yếu tố khác đã phát triển xung quanh nó. Troy Baker và Ashley Johnson vào vai Joel và Ellie, tương ứng, và lồng tiếng và chụp chuyển động .[21] Baker và Johnson đã đóng góp vào sự phát triển của các nhân vật; ví dụ, Baker thuyết phục Druckmann rằng Joel sẽ quan tâm đếnTess do sự cô đơn của mình,[22] và Johnson thuyết phục Druckmann rằng Ellie nên mạnh mẽ hơn và thận trọng hơn.[23] Vẻ bề ngoài của Ellie cũng được thiết kế lại trong suốt thời gian phát triển để làm cho cô ấy nhìn tương tự như Johnson.[24] Các nhân vật khác trong trò chơi cũng dần thay đổi. Nhân vật Tess ban đầu được dự định là nhân vật phản diện chính của The Last Of Us, nhưng các nhóm làm khó thấy nó rất khó để tin vào động cơ của cô ta.[25] Giới tính của nhân vật Bill  ban đầu còn mơ hồ trong kịch bản, nhưng sau đó thay đổi để phản ánh thêm tính đồng tính của ông. 

The Last Of Us có một bản nhạc gốc được sáng tác bởi Gustavo Santaolalla, cùng với các tác phẩm của Andrew Buresh, Anthony Caruso, và Jonathan Mayer.[26] Được biết đến với việc làm tối giản tác phẩm Santaolalla đã được liên lạc bởi các nhà phát triển. Ông đã sử dụng các nhạc cụ khác nhau để tạo nên các bản nhạc bao gồm một số nhạc cụ ông không quen, tạo nên cảm giác nguy hiểm và ngây thơ.[27] Cách tiếp cận tối giản này cũng được thực hiện với thiết kế âm thanh và nghệ thuật của trò chơi. Âm thanh của người bị Nhiễm là một trong số những nhiệm vụ đầu tiên trong việc phát triển, các nhóm thử nghiệm với những âm thanh để đạt được những kết quả tốt nhất có thể. Để đạt được những âm thanh  của Clicker họ thuê diễn viên lồng tiếng nữ  Misty Lee, người cung cấp một âm thanh đó âm thanh dẫn Phillip Kovats mô tả như là có nguồn gốc từ "trở về của các cổ họng".[28] khoa nghệ thuật, lấy phần khác nhau của làm việc như là nguồn cảm hứng, như Robert Polidori's bức ảnh sau cơn Bão Katrina, được dùng như là một điểm tham khảo khi thiết kế ngập khu vực của Pittsburgh.[29] khoa nghệ thuật, đã buộc phải thương lượng cho những thứ mà họ muốn bao gồm, do các mạnh mẽ ý kiến khác nhau của đội bóng trong quá trình phát triển. Cuối cùng, đội giải quyết vào một sự cân bằng giữa đơn giản và chi tiết trong khi Straley và Druckmann ưu tiên trước đây, các nghệ thuật đội ưa thích sau.[30] trò chơi mở màn của các khoản tín dụng được sản xuất bởi của Sony San Diego Studio.[31]